Lối chơi của Cuphead tập trung vào các trận đánh trùm liên tục, xen kẽ với các màn vừa chạy vừa bắn. Tất cả các thế giới, trừ thế giới cuối bao gồm một lăng mộ nơi người chơi phải vượt qua những con ma trước khi họ chạm vào một chiếc bình, phần thưởng cho họ là chiêu Siêu cấp khi hoàn thành thử thách. Mỗi màn chiến đấu với trùm và các màn vừa chạy vừa bắn này được đặt ở một trong bốn thế giới khác nhau, với thế giới thứ tư chứa đựng cuộc chiến cuối cùng chống lại chính Quỷ Dữ. Mỗi trận đánh trùm bao gồm một chế độ khó đơn giản, bình thường và khó nhằn (ngoại trừ hai trùm cuối, đều không hề có chế độ dễ). Đánh bại mọi con trùm ở chế độ bình thường là bắt buộc để hoàn thành trò chơi, trong khi chế độ chuyên gia được mở khóa khi hoàn thành. Trong khi hầu hết các trận đánh trùm diễn ra trên đất liền, thay vào đó, một số trùm được chiến đấu trên máy bay ở các cấp độ chơi giống như màn hình cuộn bên bắn chúng. Trò chơi cũng bao gồm các yếu tố nhập vai và trình tự cấp độ phân nhánh. Nhân vật của người chơi có mạng vô hạn, duy trì tất cả trang bị dù các lần chết. Có thể mua vũ khí trang bị và khả năng đặc biệt được gọi là "Bùa lợi" từ cửa hàng bằng cách sử dụng tiền xu. Các nhân vật của người chơi có chiêu phản đòn có thể được sử dụng trên một số đối tượng được đánh dấu màu hồng, với nhiều hiệu ứng khác nhau, quan trọng nhất trong số họ là tăng một "siêu mét" cho phép tấn công mạnh mẽ hơn. Siêu mét được thể hiện bằng cách chơi bài. Người chơi có thể sử dụng chiêu EX với một lá bài, với chiêu thức được sử dụng tùy thuộc vào vũ khí được trang bị.

Sau khi hoàn thành một cấp độ, người chơi được xếp hạng dựa trên quá trình của họ, dựa trên các yếu tố như thời gian thực hiện để hoàn thành cấp độ, sát thương tránh được và số lượng các cuộc tấn công ngang bằng. Các cấp độ có thể truy cập thông qua góc nhìn từ trên xuống dưới góc nhìn thế giới với các khu vực bí mật của riêng nó. Trò chơi cũng có chế độ hai người chơi lân cận.